前列腺癌作为全球第二大男性恶性肿瘤，在我国的发病率逐年升高，且不少患者在确诊时已经进入中晚期。对于确诊后确认发生转移的前列腺癌患者，目前临床上常建议行内分泌治疗。本次湖南省肿瘤医院的曹健医生为大家带来1例来自真实世界的转移性前列腺癌内分泌治疗的病例分享，以飨读者。 病史 患者男性，65岁。 主诉：左侧腰痛半年余。 体格检查：前列腺III度肿大，双侧叶可触及增大结节，质硬，触痛不明显。 辅助检查 实验室检查：总前列腺特异性抗原（T-PSA）：1768ng/mL，游离前列腺特异性抗原（f-PSA）：＞50ng/mL，睾酮：3.35ng/mL。 CT：膀胱后壁软组织肿块向膀胱内突出，考虑前列腺癌，膀胱癌待排，并腰骶椎多个椎体及附件、双侧髂骨、耻骨、股骨多发骨质破坏，考虑转移瘤可能性大。 全身骨显像：多处骨异常放射性浓集灶，提示多处骨转移瘤。 病理穿刺：（左右前列腺穿刺标本2-12针）均见前列腺癌，Gleason评分4+4=8分。 诊断结果 转移激素敏感性前列腺癌（mHSPC，cT3N0M1 IV期）。 治疗经过 第一阶段治疗 2019年08月01日行去雄激素治疗（ADT）+比卡鲁胺内分泌治疗，同时予以唑来膦酸注射液的骨转移瘤对症治疗。2019年10月18日进行复查，疼痛明显减轻，tPSA：14.7ng/mL，睾酮：＜0.13ng/mL，tPSA下降122%；2020年01月13日进行复查，tPSA进一步下降，为2.32ng/mL。 第二阶段治疗 2020年04月14日进行复查，tPSA开始上升，为11.88ng/mL，2020年07月13日再次复查，tPSA为21.95ng/mL，考虑患者出现比卡鲁胺耐药，建议患者更换阿比特龙继续治疗，从2020年08月03日开始接受醋酸阿比特龙+醋酸泼尼松+ADT的新型内分泌疗法治疗。 2020年07月22日行基因检测，汇总结果如下： 2020年10月12日进行复查，tPSA下降，为8.93ng/mL，2021年01月11日再次复查，tPSA进一步下降，为6.45 ng/mL，继续阿比特龙+ADT治疗，2021年05月19日复查，tPSA开始上升，为16.49ng/mL，2021年06月15日再次复查，tPSA继续上升，为23.24ng/mL，考虑患者对醋酸阿比特龙出现耐药性，建议患者更改治疗方案。 第三阶段治疗 2021年06月17日开始行恩扎卢胺继续内分泌治疗，2021年07月16日进行复查，tPSA开始出现下降，为14.67ng/mL，2021年08月12日再次复查，tPSA为19.70ng/mL，2021年09月13日复查，tPSA开始出现上升，为26.88ng/mL。 表1：患者各阶段治疗复查指标及治疗方案。 病例分析 该患者在确诊为转移性激素敏感性前列腺癌后，首先接受了ADT联合比卡鲁胺的最大限度雄激素受体抑制方案，一开始获得了非常好的应答，治疗后1月余复查，tPSA下降122%，从1768下降至14.7ng/mL，显示出良好的治疗效果，但是在初始治疗8个月后tPSA开始逐渐上升，出现对比卡鲁胺耐药，考虑患者进入去势抵抗阶段；接下来患者接受了ADT联合醋酸阿比特龙+泼尼松的治疗方案，初始阶段也体现出良好的tPSA应答，tPSA最低下降至6.45ng/mL，阿比特龙使用9个月后tPSA开始出现上升，此时患者mCRPC一线用药出现耐药，二线用药可以选择化疗或者恩扎卢胺，因患者乙型病毒肝炎长期未进行系统治疗，出现肝功能受损，化疗不能耐受，因此选用了对脏器功能影响更小的恩扎卢胺进一步治疗，患者服用后未见明显的消化道及精神方面副作用，肝功能未见进一步恶化，但是对患者tPSA控制时间约3个月，因为没有影像学检查，影像学进展不得而知。 心得体会 该患者的诊断和治疗在我国非常具有代表性，初诊就已经发生了骨转移，出现了严重的下尿路及骨痛的症状，我国一些关于前列腺癌的统计数据显示，超过60%的前列腺癌患者已经发生了局部或远处转移[1]，而这部分患者治疗效果欠佳，因此急需积极开展前列腺肿瘤早筛早诊，提前干预，使患者获得更好的临床效果。 此病例的治疗也非常具有代表性，从传统的内分泌治疗再到新型内分泌治疗，也体现出了近年来前列腺癌内分泌治疗的发展趋势。在新型内分泌药物没有普及之前，在很长一段时间内，转移性前列腺癌的治疗基本都是给与ADT联合第一代的抗雄激素受体（比卡鲁胺/氟它胺），但是随着新型内分泌药物的出现，例如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等，一些大型的全球多中心临床研究显示，转移性激素敏感性前列腺癌（高危/高瘤符合型），一线使用新型内分泌药物相比使用第一代雄激素受体抑制剂，可使患者生存期显著延长[2-4]，更有研究显示，比卡鲁胺在使用一段时间后，会从开始雄激素受体抑制作用转化为激动作用，反而促进疾病的进展[5]，因此对于转移性激素敏感性前列腺癌的一线用药策略近年发生了重大的改变。在去势抵抗前列腺癌阶段新型内分泌药物的使用顺序在争论了多年后，随着一些临床研究的观察结果也有了统一的共识，一线使用阿比特龙再使用恩扎卢胺相较于一线使用恩扎卢胺进展后再使用阿比特龙表现出更好的PFS及PSA应答率[6]，因此现在一般推荐为先使用阿比特龙进展后再使用恩扎卢胺的用药顺序，可使患者更大的获益。 在患者出现传统内分泌治疗进展，进入mCRPC阶段后，为进一步指导患者用药，推荐患者进行基因检测，结果显示患者未出现明显临床意义的内分泌治疗相关基因突变，提示患者可选择阿比特龙或恩扎卢胺新型内分泌治疗；醋酸阿比特龙是一种CYP17A酶的不可逆抑制剂，能阻断睾丸、肾上腺、前列腺内雄激素的合成，需要与泼尼松同时服用来减轻副作用。恩扎卢胺是第二代雄激素受体抑制剂，相较于第一代雄激素受体抑制剂，恩扎卢胺表现出更强的雄激素受体结合亲和力，还可以阻止雄激素受体激活进入细胞核，干扰雄激素受体与DNA结合发挥作用，而且不影响雄激素合成路径，不引起盐皮质激素过量相关不良反应，在轻中重度肝功能不全的患者中，恩扎卢胺无需调整剂量，具有良好的安全性；基因检测结果还显示患者出现了DNA损伤修复相关基因的突变，提示患者下一步接受PARP抑制剂及铂类化疗可能获益，但是患者因肝功能损伤，下一步治疗需谨慎，建议患者到专科进行乙型肝炎病毒治疗，在此期间建议患者持续ADT同时还可继续口服恩扎卢胺维持治疗，肝功能好转后再继续接受PARP抑制剂及铂类化疗。 专家简介 曹健 湖南省肿瘤医院泌尿外科 主治医师，中南大学外科学博士 博士期间获得国家留学基金委资助到英国爱丁堡大学进行博士联合培养 擅长泌尿系肿瘤微创手术及全程管理 湖南省科技厅，卫生健康委，长沙市科技局及院级科研项目主持人 发表多篇核心期刊及SCI医学论文 参考文献： [1].Chen R, Ren S; Chinese Prostate Cancer Consortium, Yiu MK, Fai NC, Cheng WS, Ian LH, Naito S, Matsuda T, Kehinde E, Kural A, Chiu JY, Umbas R, Wei Q, Shi X, Zhou L, Huang J, Huang Y, Xie L, Ma L, Yin C, Xu D, Xu K, Ye Z, Liu C, Ye D, Gao X, Fu Q, Hou J, Yuan J, He D, Pan T, Ding Q, Jin F, Shi B, Wang G, Liu X, Wang D, Shen Z, Kong X, Xu W, Deng Y, Xia H, Cohen AN, Gao X, Xu C, Sun Y. Prostate cancer in Asia: A collaborative report. Asian J Urol. 2014 Oct;1(1):15-29. [2]. Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, Özgüro?lu M, Ye D, Feyerabend S, Protheroe A, De PORRe P, Kheoh T, Park YC, Todd MB, Chi KN; LATITUDE Investigators. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):352-360. [3]. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, Chowdhury S, Coskinas X, Frydenberg M, Hague WE, Horvath LG, Joshua AM, Lawrence NJ, Marx G, McCaffrey J, McDermott R, McJannett M, North SA, Parnis F, Parulekar W, Pook DW, Reaume MN, Sandhu SK, Tan A, Tan TH, Thomson A, Tu E, Vera-Badillo F, Williams SG, Yip S, Zhang AY, Zielinski RR, Sweeney CJ; ENZAMET Trial Investigators and the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group. enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 11;381(2):121-131. [4]. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, Given R, Juárez Soto Á, Merseburger AS, Özgüro?lu M, Uemura H, Ye D, Deprince K, Naini V, Li J, Cheng S, Yu MK, Zhang K, Larsen JS, McCarthy S, Chowdhury S; TITAN Investigators. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):13-24. [5]. Ishikura N, Kawata H, Nishimoto A, Nakamura R, Tsunenari T, Watanabe M, Tachibana K, Shiraishi T, Yoshino H, Honma A, Emura T, Ohta M, Nakagawa T, Houjo T, Corey E, Vessella RL, Aoki Y, Sato H. CH5137291, an androgen receptor nuclear translocation-inhibiting compound, inhibits the growth of castration-resistant prostate cancer cells. Int J Oncol. 2015 Apr;46(4):1560-72. [6]. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, Finch DL, Oja C, Vergidis J, Zulfiqar M, Sunderland K, Azad AA, Kollmannsberger CK, Eigl BJ, Noonan K, Wadhwa D, Attwell A, Keith B, Ellard SL, Le L, Gleave ME, Wyatt AW, Chi KN. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1730-1739.
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